Araştırmacılar, meme kanseriyle ilişkili bir enzime karşı koyan bir antikor geliştirerek yeni tedavi stratejilerinin önünü açıyor.
Bazı meme kanserlerinin yayılmasına yardımcı olabilecek bir enzim, Cold Spring Harbor Laboratuvarı Profesörü Nicholas Tonks’un laboratuvarında oluşturulan bir antikorla durdurulabiliyor. Daha fazla gelişme ile antikor, aynı meme kanserleri için etkili bir ilaç tedavisi sunabilir.
PTPRD Enzimini Hedeflemek
Yeni antikor, bazı meme kanserlerinde aşırı miktarda bulunan PTPRD adı verilen bir enzimi hedef alıyor. PTPRD, birçok hücresel sürecin düzenlenmesine yardımcı olan, protein tirozin fosfatazlar (PTP’ler) olarak bilinen bir molekül ailesine aittir. Bunu, hücrelerin içindeki diğer proteinlerin nasıl davrandığını kontrol etmek için kinazlar adı verilen enzimlerle uyum içinde çalışarak yaparlar. Kinazlar, proteinlere fosfat adı verilen küçük kimyasal düzenleyicileri ekler. PTP’ler onları çıkarır.
Fosfatların eklenmesi veya çıkarılmasındaki aksaklıklar iltihaplanma, diyabet ve kansere katkıda bulunabilir. Bazı aksaklıklar kinaz bloke edici ilaçlarla düzeltilebilir. Tonks şöyle açıklıyor:
“İnsanlar 25, 30 yıldır kinazları hedef alıyor. Milyarlarca dolarlık bir endüstri. Ancak birçok zorluk devam ediyor. Kanserde hastalar bu tür kinaz inhibitörlerine yanıt verir ve bir süre sonra direnç gelişir.”
İlaç Geliştirmede Zorluklar ve Çözümler
PTP aktivitesini kontrol eden ilaçların insan sağlığı üzerinde büyük etkisi olabilir. Ancak bu tür ilaçların geliştirilmesi zor olmuştur. Tonks, doktora sonrası araştırmacı olarak keşfettiği günden beri PTP’ler üzerinde çalışıyor. Enzimleri “kullanılmayan bir kaynak” olarak adlandırıyor ilaç geliştirmecileri.”
Pek çok enzim, enzimin işini yapan kısmını yakalayacak ve bloke edecek şekilde tasarlanmış küçük moleküller ile kapatılabilir. Ancak bu, PTPRD gibi PTP’ler için işe yaramaz. Bu nedenle alternatif stratejilere ihtiyaç var.
Yüksek lisans öğrencisi Zhe Qian, PTPRD etkinliğini durdurmak için yeni bir tür PTP engelleyici tasarladı. Enzimi, hedefini tanıyan ve ona belirli bir şekilde bağlanan bir molekül olan sentetik bir antikorla hedef aldı. PTPRD molekülleri, hücrelerin dış zarlarında yuvalanmış halde bulunur ve parçalar içeriden ve dışarıdan çıkıntı yapar. Qian, antikorunu aynı anda hücrenin dışından iki PTPRD molekülünü yakalayacak şekilde tasarladı.
Umut Verici Sonuçlar ve Gelecek Beklentiler
Tonks laboratuvarındaki Qian ve meslektaşları, antikorun hedefine bağlandığında PTPRD protein çiftlerini bir araya getirerek aktif olmayan bir konfigürasyona getirdiğini gösterdi. Bu sadece PTPRD’nin çalışmasını engellemekle kalmaz, aynı zamanda proteinin yok olmasına da yol açar. Ekip, bu gerçekleştiğinde laboratuvarda büyüyen meme kanseri hücrelerinin daha az istilacı hale geldiğini gösterdi.
Tonks ve Qian aynı stratejinin olası saldırıları engellemek için kullanılabileceğini söylüyor. Tonks, bunun özellikle kinaz hedefleyici bir ilaçla birleştirildiğinde etkili olabileceğini ekliyor.
Referans: Zhe Qian, Dongyan Song, Jonathan J. Ipsaro, Carmelita Bautista, Leemor Joshua-Tor, Johannes T.-H. Yeh ve Nicholas K. Tonks, 1 Ağustos 2023, Genler ve Gelişim.
DOI: 10.1101/gad.350713.123
Finansman: Ulusal Sağlık Enstitüleri, Robertson Araştırma Fonu, Don Monti Memorial Araştırma Vakfı, Irving A. Hansen Memorial Vakfı, Simons Vakfı, CSHL-Northwell Sağlık Birliği, Howard Hughes Tıp Enstitüsü. Nicholas Tonks, CSHL’de Caryl Boies Kanser Araştırmaları Profesörüdür