Doğal Ürünler Koleksiyonu Şaşırtıcı Özelliklere Sahip Yeni Enzimleri Ortaya Çıkarıyor
Herbert Wertheim UF Scripps Biyomedikal İnovasyon ve Teknoloji Enstitüsü’ndeki doğal örneklerden oluşan bir koleksiyonda binlerce bakteri türü arasında uyuyan birkaç kırılgan şişe, beklenmedik ve muhtemelen çok faydalı bir şey taşıyordu.
Yeni Enzimler Tanıtıldı
Günlükte yazmak Doğa Kimyasal BiyolojiPh.D. kimyager Ben Shen liderliğindeki bir ekip, kanser de dahil olmak üzere insan hastalıklarına karşı mücadelede yardımcı olabilecek benzersiz yararlı özelliklere sahip iki yeni enzimin keşfini anlattı. Geçen hafta yayınlanan keşif, ilaç haline gelebilecekler de dahil olmak üzere karmaşık doğal kimyasalları incelemek ve üretmek için potansiyel olarak daha kolay yollar sunuyor.
İlaç Keşfi Üzerindeki Etki
Dünyanın en büyük mikrobiyal doğal ürün koleksiyonlarından biri olan enstitüdeki Doğal Ürünler Keşif Merkezi’ni yöneten Shen, bakteriyel kimyasalların ilaç keşif tarihine katkısının dikkate değer olduğunu söyledi.
Shen, “Piyasadaki FDA onaylı antibiyotiklerin ve antikanser ilaçlarının neredeyse yarısının doğal ürünler olduğunu veya onlardan ilham aldığını çok az kişi fark ediyor” dedi. “Doğa, bu karmaşık doğal ürünleri üreten en iyi kimyagerdir. Büyüleyici kimyalarını ve enzimolojilerini anlamak için modern genomik teknolojileri ve hesaplama araçlarını uyguluyoruz ve bu, benzeri görülmemiş bir hızda ilerlemeye yol açıyor. Bu enzimler bunun en son heyecan verici örneğidir.”
Keşfedilen Enzimlerin Benzersiz Özellikleri
Ekibin keşfettiği enzimlerin, hantal olsa da tanımlayıcı bir adı var. Bunlara “kofaktörsüz oksijenazlar” denir. Bu, bakteriyel enzimlerin, gerekli kimyasal reaksiyonu başlatmak için tipik metallere veya diğer kofaktörlere ihtiyaç duymadan havadan oksijeni çekmesi ve onu yeni bileşiklere dahil etmesi anlamına gelir.
Savunma maddelerini sentezlemenin bu yeni yolu, organizmanın enfeksiyonlara veya istilacılara karşı savaşmasını sağlayarak hayatta kalma avantajı sağlayacaktır. Makalenin ilk yazarları, doktora sonrası araştırmacılar Chun Gui, Ph.D. ve Edward Kalkreuter, Ph.D., bir marangoz için matkap uçları veya testere bıçakları neyse, enzimler de kimyacılar için aynı anlama geldiğinden, bilim insanlarına yararlı şeyler yaratmanın yeni yollarını sunduklarını söyledi. .
Kalıcı Bir Gizemi Çözmek
Gui ve Kalkreuter, TnmJ ve TnmK2 enzimlerinin keşfinin, Shen laboratuvarının ilk kez 2016’da keşfettiği potansiyel bir antibiyotik ve antikanser bileşiği olan tiansimisin A’nın nasıl bu kadar güçlü bir güce ulaştığına dair kalıcı gizemi hemen çözdüğünü söyledi.
Enzimler bakterilerin hedefleme ve parçalama için bileşikler üretmesini sağlar DNAdedi Gui. Bu, bir sorunla mücadelede son derece yararlı olacaktır. virüs veya başka bir mikrop veya kanseri öldürmek.
Tiansimisin A: Güçlü Bir Bileşik
Tiancimycin A, kanseri hedef alan antikor tedavisinin bir parçası olarak geliştirilmektedir. Bu tür kombine antikor-ilaç tedavileri, kanserle mücadelede hızla büyüyen yeni bir yaklaşımı temsil ediyor. Ancak tiansimisin A’yı bir antikorun yükü olarak kullanmanın kritik adımı, onu daha büyük ölçekte incelemek için yeterli olmasıdır.
Gui, “Tiansimisin A’yı kodlamaktan sorumlu genleri belirledikten sonra bile, onu sentezlemek için gereken adımların birçoğu tahmin edilemedi” dedi. “Mevcut çalışmada açıklanan iki enzim oldukça sıra dışı.”
Tiancimycin A ilk olarak Doğal Ürünler Keşif Merkezi’ndeki tür koleksiyonundan elde edilen bir tür Streptomyces türü olan toprakta yaşayan bir bakteride bulundu. Güçlü kimyasal silahını yapabilmek için organizmanın bir sorunu çözmesi gerekiyordu. Bir şekilde son derece kararlı olan üç karbon-karbon bağını kırmak ve bunların yerine daha reaktif karbon-oksijen bağlarını koymak zorundaydı. Uzun bir süre bilim insanları bakterilerin bu başarıyı nasıl başardığını anlayamadılar.
Koleksiyonun Potansiyelini Ortaya Çıkarmak
Gizemi çözmek, enstitünün 125.000 bakteri türünden oluşan Doğal Ürünler Keşif Merkezi koleksiyonu arasında diğer tiansimisin A benzeri doğal ürün üreten bakterilerin bulunmasını ve evrimsel ipuçlarını aramak için genomlarının analiz edilmesini içeriyordu.
Tarihi koleksiyon uzun süredir bir ilaç şirketinin bodrumunda saklanıyordu ve bilim camiasının bir sonraki büyük antibiyotiği bulma konusundaki umut dolu telaşı sırasında penisilin keşfinin ardından onlarca yıl boyunca toplanmıştı. Koleksiyon, yıllar içinde tüberküloz antibiyotiği streptomisin ve organ nakli ilacı sirolimus da dahil olmak üzere tarihsel olarak önemli birçok ilaç üretti. Ancak koleksiyondaki dondurularak kurutulmuş bakteri türlerinin çoğunluğu, keşfedilmemiş bir şekilde cam şişelerde duruyordu.
Shen, 2018 yılında koleksiyonun bilime açık olacağı akademik bir ortamda tamamen araştırılabilmesi için bir yarışma kazandı. Ekibi şimdi suşları incelemek, genomlarını okumak ve bilgiyi bilimsel topluluğun erişebileceği aranabilir bir veri tabanına depolamak için yollar geliştiriyor. Araştırma ekibinin bir üyesi olan Shen, modern genom dizilimi ve biyoenformatik tekniklerinin, üzerinde çalıştıkları her bakteri türünde 30’a kadar ilginç gen kümesi olabileceğini ve bunların çoğunun bilim adamları tarafından daha önce hiç belgelenmemiş doğal ürünleri kodladığını kanıtladığını söyledi. UF Sağlık Kanser Merkezi.
Gelecek Beklentiler ve Çıkarımlar
Shen, yeni kofaktörsüz enzimlerin keşfinin, Wertheim UF Scripps Enstitüsü’nün koleksiyonunda yer alan kimyasal zenginliklerin en son örneği olduğunu söyledi. Keşifleri, benzersiz kimyanın evrimleşmesinin nedenlerini ve bunun yararlı olabileceğini kanıtlama yollarını daha fazla araştırma konusunda yeni heyecanlara yol açtı.
Shen, “Bu yayın, doğanın bizim için hala ne kadar çok sürprizi olduğunun altını çiziyor” dedi ve şöyle devam etti: “Bize temel kimya ve biyoloji hakkında çok şey öğretebilir ve laboratuvar bulgularını toplumu etkileyen ve birçok kişiye hitap eden ilaçlara dönüştürmek için ihtiyaç duyduğumuz araçları ve ilhamı bize sağlayabilir. İnsanlığın karşı karşıya olduğu sorunlar.”
Referans: Chun Gui, Edward Kalkreuter, Yu-Chen Liu, Gengnan Li, Andrew D. Steele, Dong Yang, Changsoo Chang ve Ben Shen, “Kofaktörsüz oksijenazlar antrakinonla kaynaşmış enediyne biyosentezini yönlendirir”, 9 Kasım 2023, Doğa Kimyasal Biyoloji.